乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，并且易复发转移，部分类型的乳腺癌在诊断20年后还会复发。此前研究结果显示，在乳腺癌的复发转移过程中，晚期转移性乳腺癌出现了早期乳腺癌所没有的驱动基因突变。转移性乳腺癌的临床相关基因组改变有着丰富基因组图谱，并且比早期乳腺癌更复杂。但转移性乳腺癌中的基因组变化尚未完全表征。
为深入分析晚期转移型乳腺癌的基因组变化，来自法国、瑞士和美国的研究团队对来自600多名转移性乳腺癌患者的样本进行了全外显子组测序，并在同一亚型中识别出与早期乳腺癌不同的基因变化。该研究指出了晚期转移性乳腺癌的基因突变特征，为相关治疗药物反应、预后和肿瘤发展提供了线索。5月23日，相关研究成果在线发表在《自然》。
该研究对来自6项精确医学试验的629例转移性乳腺癌患者的血液和肿瘤样本进行了研究分析，其中包括381例激素受体阳性her2阴性样本、128例三阴性乳腺癌样本和30例her2阳性样本。研究人员对肿瘤样本进行了外显子测序，平均测序深度为100~120×。并利用生物信息学方法，对617例转移性乳腺癌患者样本中的体细胞单核苷酸变异、小片段插入和缺失、拷贝数变异进行了分析鉴定。
在确定21个基因至少在一种转移性乳腺癌亚型中发生显著突变后，研究团队开始探索转移性乳腺癌与原发肿瘤相比所表现出的过度基因表达变化，尤其是那些似乎与特定临床结果或药物反应相吻合的基因变化。
图：研究工作流程
通过与tcga（the cancer genome altas）数据库中早期乳腺癌数据进行比较，研究团队发现，在激素受体阳性her2阴性转移性乳腺癌中，有9个明显的驱动基因、18个扩增子以及在早期乳腺癌中富集的一些突变标签。这9个基因分别为tp53、esr1、gata3、kmt2c、ncor1、akt1、nf1、ric8a和rb1，其中tp53、rb1和nf1突变与激素受体阳性her2阴性转移性乳腺癌生存率差密切相关。在三阴性乳腺癌中，约7%的转移性肿瘤更容易发生影响同源重组基因拷贝的功能缺失突变。同样的基因变化在早期三阴性乳腺癌中只占2%。
该研究发现的新的转移性肿瘤特征，有助于研究与患者预后或对特定治疗反应相关的基因变化。例如，肿瘤中的特定突变信号与病例分层有关。rb1和nf1突变似乎与hr阳性、her2阴性转移性乳腺癌患者的不良预后相吻合。此外，该研究还深入分析了与rb1突变存在相关的cdk4抑制剂耐药性，研究用数据来自参与cdk4抑制剂联合内分泌治疗的1,500多名患者的随机试验。
该研究揭示了与晚期乳腺癌密切相关的基因组改变，并比早期乳腺癌复杂得多，表明部分基因突变可导致基因组改变和疾病恶化。同时该研究揭示的基因组变化改变与临床相关性更强，包括如低生存期、药物耐受等。通过研究这些基因比那花或有助于更早、更有效地筛选出可接受临床试验治疗的患者，改善乳腺癌治疗现状。
