乳腺癌外科治疗与精准医疗的碰撞-凯发一触即发

上篇我们讲到了dna的修复系统，hrr作为其中一种重要的修复方式，其过程涉及了多种信号通路和基因，任一基因突变都可能导致hrd的出现，进而影响dna的修复，使细胞不稳定性增加。目前学界对hrr通路中brca1/2突变的研究最为深入，它们也是最早发现的乳腺癌遗传易感基因。乳腺癌作为我国女性恶性肿瘤发病率最高的疾病[1]，严重威胁着广大女性的健康，乳腺癌的治疗手段一直随着技术的进步和医学研究的发展不断改良，今天我们就将为大家介绍乳腺癌手术的发展史及基因检测对手术方式选择的重要性。

外科手术作为目前所有实体瘤的主要治疗方式，也是乳腺癌综合治疗方案中的重要部分。近一百年间，涌现出了乳腺癌根治术、扩大根治术、改良根治术以及保乳手术等临床手术方案，乳腺癌治疗理念也完成了从可耐受的最大治疗到最小有效治疗的转变。

目前有记载的最早的乳腺癌切除术是在公元1世纪，由希腊的leonide医生采用烧灼止血、边切边灼的方法对乳腺肿块施行了切除，乳腺癌外科治疗时代也由此开启[2]。但由于医学条件限制，乳腺癌切除术的死亡率仍然很高，乳腺癌的短期复发率甚至高达90%以上。直到19世纪中期，麻醉、抗生素和输血技术的发展终于使得外科治疗有了巨大的的进步。

（william stewart halsted）

19世纪末，美国医生william stewart halsted通过对大量的临床观察和病理解剖学的研究提出：在一定时间范围内，乳腺癌只是一种局部病变，在此期间若能将肿瘤及区域淋巴结完整切除，就可以治愈乳腺癌。据此理论，他于1882年创立了乳腺癌根治术，手术切除范围包括患癌乳房、胸大小肌和腋窝淋巴节在内的组织整块[3]。乳腺癌根治术建立了肿瘤外科治疗的基本原则，并使乳腺癌手术后局部复发率降低到了20%左右，患者的长期生存率也有明显提高，被誉为乳腺癌手术的经典术式。

但其实乳腺癌并不是一种局限性的病灶，因此乳腺癌根治术也不能起到根治的作用。20世纪40年代，医生们也发现了这一点，而为了解决这个问题，他们将根治术的切除范围进行了扩大并称其为扩大根治术[4]。当扩大根治术发展到最疯狂时，甚至需要切除部分肋软骨，然而一味的扩大手术范围并未使患者的生存时间延长，反而由于巨大的手术创伤使患者出现了更多且严重的并发症，这一方式也逐渐退出了历史的舞台。

20世纪中叶，随着对乳腺癌研究的深入和放化疗技术的日渐成熟，伦敦middlesex 医院的d.h. patey和w.h.dyson最先报道了缩小乳腺癌根治术范围（保留胸大肌，切除胸小肌）的改良根治术[5]，与乳腺癌根治术相比，这两种手术方式在淋巴结转移及总生存方面无显著性差异，这是乳腺癌外科治疗的方向由不断扩大切除范围转向减少组织损伤的第一次转折点。

（fisher）

到了20世纪70年代，随着生物学和免疫学研究的不断深入，美国外科医生fisher提出了一种理论，乳腺癌在发病初期就是一种全身性疾病，原发灶和区域淋巴结的处理方式不会影响患者的生存率。随后他与其他外科专家开启了乳腺癌外科治疗史上的重大革命——保乳术，保乳术缩小了乳房切除的手术范围，并以放化疗及内分泌治疗等作为辅助治疗。随后多项大型前瞻性随机对照临床试验nsabp b-06、eortc等相继开展，它们直接对比了保乳手术 放疗与改良根治术的疗效，发现两种手术方式对早期浸润性乳腺癌患者的局部复发率和总体生存率，并无统计学差异，这些研究结果验证了保乳手术的安全性，也使得保乳手术被逐渐推广[6-8]。

21世纪我们进入了精准医疗的时代，基因组学和分子生物学的发展，使我们对乳腺癌的了解又深入了一个层次。乳腺癌是一种在分子水平上具有高度异质性的疾病，组织学形态相同的肿瘤，其分子遗传学的改变也可能有所不同。而以其分子生物学特征为基础进行的分子分型，为患者的预后评估及个体化治疗方案的选择提供了重要依据，也使得靶向治疗成为了乳腺癌的综合治疗方式中不可或缺的一环。

通过上文的乳腺癌外科手术治疗史，我们可以看出保乳手术是目前所有乳腺癌手术方案中最为人性化的治疗手段，也是乳腺癌患者最易接受的手术方式。但并非所有乳腺癌患者均适用保乳手术。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017年版）就将brca突变的患者列为保乳禁忌证。

brca1/2基因是最早发现的乳腺癌遗传易感基因，这两种基因在多种细胞生命活动中发挥了重要的作用，如发生突变，brca1/2抑制肿瘤发生的功能就会受到影响。研究显示中国人群中乳腺癌患者的brca1/2基因突变的携带率为3.9%，且在有家族史的人群中突变率更高[9]。